第四章解热镇痛药及非甾体抗炎药

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第四章

解热镇痛药和非甾体抗炎药

教学内容:

一、 解热镇痛药

二、 非甾体抗炎药 三、 抗痛风药 学习目标:

一、 掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、

安乃近和贝诺酯的化学结构和理 化性质。

二、熟悉羟布宗、吲哚美锌、 布洛芬和双氯酚酸钠的化学结构 及理化性质。

了解吡罗昔康、别嘌醇和丙黄 舒的结构特点及主要理化性质。

教学重点:分析阿司匹林、对乙酰

氨基酚、安乃近和贝诺酯的化学结构特 点,并根据其结构特点分析与之相关的 理化性质。

解热镇痛药:是指能使发热病人的体 温恢复正常,同时又具有中等强度镇痛作 用的药物,其中大多数药物还兼有抗炎、 抗风湿或抗痛风的作用。

? 非甾体抗炎药大多具有解热、镇痛的 作用,但在临床上主要作为抗炎和抗风湿 药物使用。

?

第一节 解热镇痛药

作用 使发热的体温恢复正常 ? 消除疼痛(如:头痛、牙痛、神经痛、肌 肉痛、关节痛和痛经等),钝痛

?

作用机制--花生四烯酸环氧酶抑制剂 作用于下丘脑体温调节中枢,抑制前列腺 素的生物合成→解热 ? 抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛

?

致痛物质

H+,OH-,K+ 组织胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素

神经末梢,导致疼痛

致炎物质

解热、镇痛、消炎

区别

耐受性 成瘾性 严重

作用机制

用途

镇痛药

阿片受体

锐痛

局麻药

抑制神经传导

手术前

钝痛

抑制前列腺素 解热镇痛药 的生物合成

一、分类与发展

(一)、分类 水杨酸类:阿司匹林 ? 苯胺类:扑热息痛 ? 吡唑酮类:安乃近

?

(二)、发展

1、水杨酸类

?

植物来源的水杨酸是人类最早使用 的药物之一,早在15世纪就有记载咀嚼 柳树皮可以减轻疼痛。

?

1838年,人们从植物中提取分离到 水杨酸苷,并经过水解、氧化后得到水 COOH 杨酸。

OH

?

1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧 化碳成功地合成得到水杨酸,从而开辟 了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。

1875年巴斯(Buss)首次将水杨酸 钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。

?

水杨酸的酸性比较强(pKa3.0), 即使将其制成钠盐后,对胃肠道的刺激仍 比较大,因此,对水杨酸的结构改造一直 是人们关注的重点。

?

?

1886年,水杨酸苯酯被合成并用于临 床。

1859年首次合成得到乙酰水杨酸, 但40年后(1898年)由德国化学家霍夫 曼合成了比水杨酸钠毒性小的乙酰水杨 酸,又名阿司匹林(Asprin),至今已 有100多年的历史。

阿司匹林是一个 优良解热镇痛、

?

及抗风湿病药物,而且还发现有抗血栓形 成的新用途,为临床常用药物。

对水杨酸进行一系列的结构修饰,可 制成各种盐、酰胺、酯等。

目前应用于临 床的主要有:

[

COO

-

OCOCH3

]

· H3N-CH(CH2)4NH3

赖氨匹林

COO |

+

阿司匹林铝(4-4)、乙氧酰氨(4-5) 、贝诺酯(扑炎痛,4-6)等。

结构改造后的药物,增强了解热、镇 痛、抗炎和抗风湿的作用,减小了对胃的刺 激性。

例如:5-对氟苯基乙酰水杨酸

对乙酰水杨酸5位上的H原子被F基团取 代后,可以明显增强镇痛、抗炎的作用,对 胃肠道刺激性也进一步减弱。

(见图(4-7)

2、乙酰苯胺类

?

乙酰苯胺曾以“退热冰” 的商 品名作为解热镇痛药在1886年引入临 床。

具有较强的解热镇痛作用,退热 好,但连续或大剂量使用后易中毒, 会导致高铁血红蛋白症,毒性较大, 临床上已停止使用。

O N H CH3

?

在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢 得对氨基酚,具有解热镇痛作用,但毒 性仍较大,无临床使用价值。

通过对氨基酚药物结构中氨基的乙 酰化修饰后得到了对乙酰氨基酚(扑热 息痛,4-9)。

结构如下:

HO N H O CH3

?

解热镇痛作用较强,毒副作用较小。

将对氨基酚的羟基醚化,合成制得 对乙酰氨基酚的衍生物对乙酰氨基苯乙醚 (非那西丁,4-10)。

结构为:

H3C O N H

?

O CH3

自1887年起,曾广泛用于临床。

在 上一个世纪中期,发现长期服用,对肾 脏及膀胱有致癌作用,对血红蛋白与视

? ?

网膜有毒性,各国先后废除使用。

我国在1983年废弃了该品的单方, 于2003年6月又停止了含有Phenacetin 的复方制剂的使用。

利用前药原理,将阿司匹林化学结构 上的羧基与对乙酰氨基酚上的酚羟基形成 酯,称为贝诺酯。

在体内酯键水解,还原 为阿司匹林和对乙酰氨基酚发挥各自的疗 效果,同时还具有协同作用。

减轻了对胃黏

膜的刺激性,对治疗风湿性关节炎及解 热镇痛有效。

3、吡唑酮类

?

吡唑酮类药物临床上一般用于高热 病人,具有良好的抗炎、抗风湿的作用。

1884年合成安替比林-研究奎宁类似 物的过程中偶然发现的 具有解热镇痛作用的药 物安替比林。

H 3C

N N O

C 3H

在安替比林分子中引入二甲氨基合 成得到氨基比林–受吗啡结构中有甲氨基 的启发。

? 解热镇痛作用比安替比林优–但作用稍慢。

结构如下:

?

H 3C

N N

CH3

N O HC 3

CH3

曾广泛用于临床–镇痛、解热和抗风 湿效果与安替比林和水杨酸钠相似, Antipyrine和Aminophenazone都可引起白 细胞减少及粒细胞缺乏症等–各国相继淘 汰。

? 在Aminophenazone的分子中引入水溶 性基团亚甲基磺酸钠,得到安乃近 –主要 用于解热毒性较低,但仍 H 3C CH3 ? 可引起粒细胞缺乏症水溶 N _ + ? 性大,可以制成注射剂。

N O Na

?

N

S

O

O O

CH3

发现-保泰松

1946年合成具有3,5-吡唑烷二酮结 构的保泰松 ? 作用类似Aminophenazone ? 解热镇痛作用较弱,而抗炎作用较强 ? 临床上用于类风湿性关节、痛风

?

? 毒副作用较大

–胃肠道副作用及过敏反应 –对肝脏及血象有不良的影响

O O N N

发现—羟布宗

? 1961年发现Phenylbutazone体

内的代谢物羟布宗

–具有消炎抗风湿作用 –毒性低,副作用小

O O N N O N N OH O

吡唑酮类药物研究发现的过程小结:

N N

O _

N N O

N

安替比林

氨基比林

N N

N O O O

S

O Na+ O O

O N

N

安乃近

O

N

N OH

羟布宗

二、稳定性

阿司匹林化学结构中含有酯键,稳 定性较差,容易水解。

在干燥空气中稳定 性较好,遇湿气即缓慢水解生成水杨酸和 醋酸。

本品的水解产物水杨酸,由于分子中 含有酚羟基,在空气中容易被氧化而逐渐 变为淡黄、红棕甚至深棕色的一系列醌型 化合物。

在水溶液中更容易被氧化变色, 碱、日光照射、升高温度、微量的重金属

离子均可加快氧化反应的进行。

对乙酰氨基酚在空气中比较稳定, 在水溶液中的稳定性与溶液在pH值密切相 关。

安乃近的水溶液久臵后,易水解、氧 化、其溶液颜色将逐渐变为黄色。

空气中 的氧、光线、温度、pH值、微量重金属离 子等可以加快氧化分解反应的进行。

本品应在阴凉、干燥、无空气的容器 中贮存。

在制备注射液时,需用新鲜注射 用水配制并添加适量的抗氧剂、然后通入

惰性气体保护。

三、典型药物 (一)、阿司匹林(Aspirin)

?

2-(乙酰氧基)苯甲酸 、 乙酰水杨酸

白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带 醋酸臭,味微苦;易溶于乙醇,溶于乙醚 或绿反氯仿,微溶于水或无水乙醚;能溶 于氢氧化钠或碳酸钠溶液。

1、水杨酸的合成

+ CH3COOH

?

?

无水操作 反应终点控制:Fe3+

2、性质

?

水解性↑ ↑

阿司匹林在干燥空气中稳定,遇湿气 时分子中的酯键易被水解,生成水杨酸和 醋酸。

本品的NaOH或Na2CO3溶液,加热、放 冷后,用酸酸化,析出水杨酸的白色沉 淀,并产生醋酸的臭气。

反应为:

C O OH

+ H 2O →

OH

+ CH3COOH

利用酯键易水解的性质,可供本品的鉴 别和制剂的含量测定。

反应如下:

C O O Na

+ Na2CO3 →

OH

+ CH3COONa

C O O Na

C O OH

2

OH

+ H2SO4→

2

OH

↓ +Na2SO4

CH3COONa + H2SO4→ CH3COOH + NaHSO4 分子结构中无游离酚羟基,遇FeCl3 试液不发生反应。

其水溶液加热或久臵 以后,由于部分水解产生水杨酸,若遇 FeCl3试液,生成紫堇色的配位化合物。

COOH OH

+ Fe3+

紫堇色

C O O Na

C O OH

2

OH

+ H2SO4→

2

OH

↓ +Na2SO4

CH3COONa + H2SO4→ CH3COOH + NaHSO4 3、主要杂质及检查

游离水杨酸、酚类、酯类。

分子结构中无游离酚羟基,遇FeCl3 试液不发生反应。

其水溶液加热或久臵 以后,由于部分水解产生水杨酸,若遇 FeCl3试液,生成紫堇色的配位化合物。

例如:

水杨酸和、酚

COOH OH

+ Fe3+ →

OH

紫堇色

?

酯类

COOH OH COO OH

OH

OH CH3COOH

OCOCH3

Na2CO3

不溶

OH

COOH OCOCH3

COO OCOCH3

?副反应产生的杂质---乙酰水杨酸酐

OCOCH3 O + (CH3CO)2O O

COOH OCOCH3

O

OCOCH3

是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物 质,限量控制在0.003%以下。

本品水解的产物水杨酸其分子结构 中具有酚羟基,易被空气中的氧氧化,因 此,在选择剂型时,通常选择其固体制剂 如:片剂等。

在制剂中常添加一些有机酸 (如:酒石酸、枸橼酸)作稳定剂,防止 其水解、氧化变质。

4、临床应用

具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风 湿作用。

临床上用于感冒发烧、头痛、牙 痛、神经痛、肌肉痛和痛经等,是风湿热 及活动型风湿性关节炎的首选药物。

? 对血小板有特异性的抑制作用,可抑 制血小板中血栓素(TXA2)的合成。

而 TXA2具有血小板聚集作用,并可引起血管 收缩形成血栓,因此,本品还可用于心血 管系统疾病的预防和治疗。

?

缺点:胃肠道刺激

?

? ?

游离-COOH,酸性, PG(保护胃粘膜,抑制胃酸分泌) 血栓素合成受阻

(二)、对乙酰氨基酚(Paracetamol)

HO N H O CH3

化学名:

N-(4-羟基苯基)乙酰胺

醋氨酚(Acetaminophen),扑热息痛

1、理化性质

白色结晶或结晶性粉末,微带酸性,

?

无臭、味微苦;略溶于冷水,易溶于热 水或乙醇,溶于丙酮;熔点168~1720C。

(1)、稳定性

?

空气中很稳定,水溶液中的稳定性与

?溶液的pH值有关。

pH6时最为稳定,其

?t1/2为21.8年(25℃)。

(2)、水解性

结构中具有酰胺键,在酸性或碱性 介质中水解生成对氨基酚和醋酸。

?

OH

+ H 2O

H+/OH-

+ CH3COOH

| NH2

能发生芳香第一胺的反应。

在酸性条件 下,与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐,再

加入碱性β-苯酚试液,生成猩红色的偶氮 化合物。

(3)、鉴别反应-1

?

水溶液与三氯化铁溶液反应,呈蓝紫色。

鉴别反应-2

?

芳伯胺特征反应 ? 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后, 再与碱性β-萘酚反应,呈红色。

2、合成:主要有三种方法。

(1)、以硝基苯酚钠为原料合成

NaO

NO2

Fe/H+

HO

NH2

AcOH

H 2N

NHCOCH3

?

杂质,对氨基酚

(2)、以对硝基氯为原料

Cl

NO2

NaOH H2SO4

HO

NO2

Fe H+

H 2N

OH CH3COOH

H 2N

NHCOCH3

(3)、以苯酚为原料 ONa OH OH | | |

NaNO2 H2SO4 NO (CH3CO)2 O,CH3COOH 100OC-1500C

|

Na2S

|

OH

H2SO4

NH2

| |

400C-450C

NH2

|

OH

|

NHCOCH3

4、临床应用

本品为解热镇痛,主要用于发热、 关节痛、头痛等,尤其适宜儿童应用, 但无抗炎和抗风湿作用。

? 常作为复方感冒药中的成分之一, 以可单独使用,如制成单方的片剂,胶 囊剂、栓剂。

?

(三)、 安乃近(Metamizole sodium)

H 3C CH3

N N O

N

CH3

S

+ Na O

_

O O

.H2O

1、理化性质

白色或略带微黄色的结晶或结晶 性粉末。

无臭、味微苦;易溶于水,

略溶于乙醇,几乎不溶于乙醚、氯仿。

水溶液显弱酸性,久臵后,因其氧化 分解,溶液逐渐变黄。

与稀盐酸共热则分解产生氧化硫和甲 醛的特臭。

2、鉴别反应 本品与稀盐酸溶液中加入次氯酸钠, 经过水解、氧化、显蓝色,并瞬间消失; 加热煮沸后逐渐变为黄色。

与碘试液作用,侧链N-亚基磺酸钠还 原性,可发生水解氧化,生成4-(甲氨基) 安替比林和硫酸。

3、临床应用 主要为解热药,可用于头痛、牙痛、 肌肉痛、神经痛、急性关节炎等。

(四)、贝诺酯 O

H 3C

‖ C

H

N

O |

O ‖ C

O

c ‖ o

CH3

本品为白色结晶性粉末,无臭、无 味;不溶于水,易溶于沸乙醇,溶于沸 甲醇,微溶于甲醇或乙醇;熔点177~ 1810C。

理化性质

化学结构中 含有酯键,在酸性或碱性 条件下共热煮沸时,均易水解。

在酸性条 件下,中解产物为对氨基酚水杨酸。

临床应用:为解热、消炎镇痛药,主 要用于风湿性关节炎和其他发热所致的疼

痛。

对胃无刺激性,安全范围大,使用方 便,尤其适用于儿童及老年患者服用。

第二节

非甾类抗炎药

炎症: ? 机体对感染的一种防御机制 ? 主要表现为红肿,疼痛、发热等

?

?

非甾体抗炎药(NSAIDS)是一类具 有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。

临 床上用于治疗胶原组织疾病,例如风湿、 类风湿性关节炎,风湿热骨关节炎、红 斑狼疮和强直性脊椎炎等。

此类药物的化学结构与皮质激素 类抗炎药物不同,因此被称为非甾体抗 炎药。

?

?

抗炎作用机制与其在体内抑制前列 腺素的生物合成有关。

一、抗炎药物的简介

始于19世纪末水杨酸钠的使 用,阿司匹林一直作为抗炎药 物在临床上使用 ? 从20世纪40年代起抗炎药 物的研究和开发得到迅速发展

?

由于非甾体抗炎药具有安全范围大, 毒副作用小,不良反应少等优点,在临床 被广泛用于治疗风湿、类风湿性关节炎, 风湿热骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎 炎等疾病。

二、抗炎药物的分类

常用非甾体抗炎药根据化学结构主 要分为以下六个结构类型。

分为六个结构类型:

? ? ? ? ? ?

吡唑酮类:羟布宗 吲哚乙酸类:吲哚美辛 邻氨基苯甲酸类:甲芬那酸 1,2-苯并噻唑类:吡罗昔康 苯乙酸类:双氯芬酸钠 芳基丙酸类:布洛芬,萘普生

(一)、吡唑酮类

?

早期是吡唑酮-5的结构,如安替比林, 氨基比林,安乃近等,因可引起白细胞 减少及粒细胞缺乏症等,均退出了临床。

?

3,5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的 药物是保泰松(1949年),它具有良好的 消炎,镇痛作用,在当时是关节炎治疗的 一大突破。

但是毒副作用较大。

?

其体内代谢产物羟布宗,又叫羟基保泰松。

羟布宗也具有消炎抗风湿作用,且毒性较 低,副作用较小。

此类化合物的活性与酸性密切相关

?

能烯醇化的-二酮是必要结构,即4-位上必 须有一个H存在,否则丧失抗炎作用。

H R O OH

4

5

R O

1 3 2 N N O

4 5 N 32 1 N

4位上的H带来了药物的酸性

?

酸度↑,抗炎活性↓,排尿酸作用↑,如:

5

5

3

3

γ-酮基保泰松

磺吡酮 尿酸排泄剂,抗痛风

3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿 作用,必须有适宜的酸性。

羟布宗( Oxyphenbutazone)

?

羟基保泰松 ? 4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3, 5-吡唑烷二酮

4 3 2 5 1

研究发现过程-小结

理化性质

白色结晶性粉末,无臭、味苦;几 乎不溶于水,易溶于丙酮和乙醇,溶于 乙醚、氯仿、易溶于碳酸钠和氢氧化钠 试液中;熔点960C。

4 3 5

酸性

?

3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎 作用与化合物的酸性有密切关系,二

羰基增强4-位的氢原子酸性。

?

易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液

鉴别

?

酸水解后重排,呈芳伯胺反应

?

与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐

再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀

临床应用

主要用于治疗风湿、风湿性关节炎及 强直性脊椎炎等。

(二)、吲哚乙酸类

在20世纪50年代,考虑到5-羟色胺 (5-HT)是炎症反应中的一个化学致痛物 质,5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关,

而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高, 研究者希望在5-羟色胺,即吲哚衍生物 中寻找抗炎药物。

?

COOH HO

4 5 6 7

NH2

3 2 1 N H

NH2 HO

5 6 4 3 2 7 1 N H

色氨酸

5-羟色胺

后利用炎症的动物模型,筛选了合成得 到的350个吲哚类衍生物,从中得到了吲哚 乙酸衍生物吲哚美辛 。

?

吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍,比 保泰松强2.5倍

?

吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想 的对抗5-HT,而是和其它大多数抗炎药物一 样,作用于环氧合酶,抑制前列腺素的生物 合成。

?

结构改造

?

3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团

?

酰基苯对位的-Cl可被取代。

OH H3CO

3

OH H3CO

O CH3

3

N O

O CH3

N O

N3

Cl

吲哚美辛

齐多美辛

? ?

5-位的甲氧基可被-F取代 吲哚环–N= 可被-CH= 代替

5 1 5 1

舒林酸体外无活性,在体内被代谢为甲硫 化物发挥药效。

甲硫基化合物自肾脏排泄较 慢,半衰期长。

?舒林酸临床使用时,起效慢,作用持久, 副作用小,耐受性较好;

?

吲哚美辛(Indomethacin)

消炎痛

2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸

O

5

N

3

OH O

1

O

Cl

4\

发现

? 5-羟色胺(

5HT)为炎症的化 学致痛物质之一。

5-羟色胺的体内生物来源与色氨 酸有关 –发现风湿患者体内Tryptophan 代谢水平较高

O HO N H NH2 HO N H NH2 OH

发现

? 对吲哚乙酸类衍生物进行了研

究 ? 约300多个吲哚类衍生物中得 到吲哚美辛。

O N O Cl O OH

发现

? 不能拮抗5-HT,不能纠正色

氨酸的异常代谢 ? 偶然性

O N O Cl O OH

消炎痛的出现也并不偶然, 它不过是我们大量抗炎

作用机理

? 不是对抗5-羟色胺 ? 而是抑制体内前列腺素的生物

合成

合成

理化性质

1,酸性 2,水解性 3,鉴别反应

O N O Cl O

OH

酸性

? pKa

= 4.5 –几乎不溶于水,可溶于氢氧 化钠溶液

O N O Cl O OH

水解性

? 可被强酸或强碱水解

–水溶液在pH 2~8时较稳定 ? 室温空气中稳定,但对光敏感

O N O Cl O OH

鉴别反应

? 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸

钾溶液和硫酸反应,呈紫色 ? 与亚硝酸钠和盐酸反应,呈绿 色,放臵后渐变黄色

临床作用

?

强力的镇痛消炎药,不良反应 较多。

解热作用强于阿司匹林和对 乙酰氨基酚; 镇痛作用为阿司匹林 的10倍。

? 主要用于风湿性和类风湿性关 节炎;强直性脊椎炎和骨关节炎等。

? 毒副作用较严重。

三、苯乙酸类

?

双氯芬酸钠(Ibuprofen)

C H 2 C O O Na

NH

Cl

?双氯灭痛

Cl

2-[( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 ] 苯乙酸钠;

白色或类白色结晶性粉末,有 引湿性和刺鼻感;易溶于乙醇,略 溶于水,不溶于氯仿;熔点283~ 2850C,游离酸的熔点为156~ 1580C。

本品炽灼后显氯的性质反应。

?

抗炎、镇痛和解热作用很强。

?

镇痛活性为吲哚美辛的6倍,阿司 匹林的40倍;

?

解热作用为吲哚美辛的2倍,阿司 匹林的35倍;药效强,不良反应少,剂

量小,个体差异小是世界上使用最广泛的 非甾抗炎药之一。

三种作用机制

?

抑制环氧合酶,减少前列腺素的生物合 成和血小板的生成 抑制脂氧合酶,减少白三烯的生成 抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯 酸的再摄取。

? ?

临床作用 主要用于类风湿关节炎、术后疼痛 和神经炎及各种原因引起的发热。

合成

NH2 OH Cl Cl NaOH Cl ClCH2COCl N H Cl ONa N Cl O Cl Cl O NH Cl

代谢

O HO Cl H N Cl OH Cl H N Cl O OH HO Cl H N Cl O OH

O Cl H N Cl OH OH HO Cl H N Cl

O OH OH

四、芳基烷酸类

? ?

是一大类药物,已上市的药物有数十种 通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类

异丁芬酸

H3C CH H3C CH2 CH2COOH

布洛芬

H3C CH3 CH3 O OH

?

20世纪60年代发现,某些植物生长激素(如萘乙酸、吲 哚乙酸、苯氧乙酸等)具有一定的消炎作用,均为芳基 乙酸类结构。

发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。

H3C CH H3C CH2 CH2COOH

?

4-异丁基苯乙酸

H3C CH H3C CH2 CH COOH CH3

1966年用于临床 镇痛消炎药 肝脏毒性

作用增强 副作用降低

布洛芬

构效关系

对位可以取代 芳基、杂环、脂环等

O OH

Ar X

非共平面间位F, Cl,活性增强 引入甲基或乙基

S构型

布洛芬( Ibuprofen)

?异丁苯丙酸 ?2-(4-异丁基苯基)丙酸

?

手性中心

O OH

具有光学活性,临床使用消旋体

理化性质 白色结晶性粉末,有特异臭,无味; 几乎不溶于水,易溶于乙醇、乙醚、丙 酮或氯仿,易溶于碳酸钠和氢氧化钠溶 液,熔点74.5~77.50C。

分子中含有羧基,能在氯化砜试液的 作用下,与乙醇反应生成酯;再在碱溶液 中与盐酸羟胺试液作用,生成羟肟酸,然后 在酸性条件下加入FeCl3试液,生成红色至 暗紫色的羟肟铁。

合成

O CH3 H3C CH3COCl AlCl3 H3C CH3 CH3ClCH2COOC2H5 EtONa H3C CH3 CH3 O O OC2H5

CH3 1, NaOH 2, HCl H3C CH3 H O 1, AgNO3, OH2, H+ H3 C CH3

CH3 O OH

Darzen’s action

?

醛酮在碱的作用下与α-卤代酯在碱催化下缩合 形成α,β-环氧酸酯的反应,称为达参斯反应。

又称缩水甘油酸酯反应。

临床应用:消炎镇痛药。

主要用于治疗风湿及风湿性关节炎、 急性痛风、强直性脊椎炎、骨关节炎、 神经炎,及红斑性狼疮等。

五、苯并噻嗪类

?

又称昔康类(Oxicams)

?

基本结构:1,2-苯并噻嗪

OH CONHR1 S R2 O O N

杂环或芳杂环

-CH3活性最强

OH

O N

N S

舒多昔康 (Sudoxicam)

N H N S CH3 O O

吡罗昔康 (Piroxicam )

N

O CH3

伊索昔康 (Isoxicam)

N S CH3

S

噻吩昔康 (Tenoxicam)

美洛昔康 (Meloxicam)

吡罗昔康

? Piroxicam ? 炎痛昔康

OH O N H N

S O

N O

结构与命名

? 2-甲基-4-羟基-

-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺 -1,1-二氧化物

OH O N H N

N-(2-吡啶基)

S O

N O

理化性质 类白色或微黄色结晶性粉末,无臭, 无味;几乎不溶于水,易溶于氯仿,略溶 于丙酮,微溶于乙醚或乙醇,略溶于碱; 熔点198~2020C,熔融时同时分解。

显两性。

分子中的烯醇式羟基显酸 性,同时含有吡啶环,呈碱性。

鉴别反应 氯仿溶液遇三氯化铁试液,显玫瑰红色。

合成

O N Na S O O

+

O Cl O O CH3 DMF S O N O O O CH3 C H ONa 2 5

OH

O O CH3 (CH3)2SO4 NaOH

OH

O O CH3 N NH2

OH

O N

S

NH

O O

N S CH3 O O

二甲苯

N H N S CH3 O O

体内代谢

OH HO O N OH O N OH O N OH N H N S CH3 O O N H N S CH3 O O 吡罗昔康 N H N S CH3 O O

人体内主要代谢物

N

N O

OH

O OH

O

O NH S O O

S CH3 O O 狗中主要代谢物

N

S O O

N

CH3

N S CH3 O O

少量

临床应用:消炎镇痛药。

常用于治疗风湿性及类风湿性关节 炎、急性痛风、强直性脊椎炎、骨关节 炎、急性骨骼损伤等。

昔康类药物的构效关系

OH O N H R1 R

芳环或芳杂环

S O

N O

甲基时,活性最强

?

? ?

酸性,芳杂环取代时酸性↑,﹥芳环取代

半衰期都比较长,吡罗昔康可达36~45h。

胃肠道刺激性较小,对COX-2的抑制作用比COX-1的作 用强,有一定的选择性。

OH CONHR1 S R2 O O N

以上六类非甾体抗炎药的结构均显示 酸性,因此也称为酸性非甾体抗炎药。

?

? ? ? ? ?

吡唑酮类:羟布宗 吲哚乙酸类:吲哚美辛 邻氨基苯甲酸类:甲芬那酸 1,2-苯并噻唑类:吡罗昔康 苯乙酸类:双氯芬酸钠 芳基丙酸类:布洛芬,萘普生

以上六类非甾体抗炎药的结构均显示 酸性,因此也称为酸性非甾体抗炎药。

六、非甾体抗炎药的研究方向和进展

膜磷脂

甾体抗炎药 非甾体抗炎药 环氧酶 前列腺素内过氧化物 PG类 磷脂酶A2

花生四烯酸

脂加氧酶 白三烯(LT) 致炎↑ 支气管收缩↑

血栓素

?研究方向

? ? ?

双重抑制剂 选择性COX-2抑制剂 非甾体结构的磷脂酶A2抑制剂

O H2N S O

?目前进展

?

COX-2抑制剂:塞利西布

F F F

COX-1和COX-2的结构

COX-1

亚铁红素 385位酪氨酸 385位酪氨酸

COX-2

憎水区域

憎水区域

袋状亲水区

+

120位精氨酸

+

120位精氨酸

COX-1

COX-2

385位酪氨酸

385位酪氨酸 磺酰胺侧链的氮与 513位精氨酸和90 位组氨酸形成氢键

+ +

120位精氨酸

+

+

120位精氨酸

第三节

抗痛风药

痛风病:是由于体内嘌呤代谢紊乱 所致的一种疾病。

?尿酸过高 痛風的成因: 尿酸生成过多 ?尿酸排除速率过慢

痛风的成因

1. 2.

3.

4.

遗传 飲食 药物 疾病

临床表现

?

? ?

?

痛风性关节炎: 好发部位是足趾的关节,发作时间即局部 红肿、发热、疼痛 反复发作后,关节易肿胀強直变形 关节脫位 抗痛风药根据其作用特点主要分为三大类:

1、尿酸合成阻断剂类

如:别嘌醇

2、尿酸排泄剂类 如:丙磺舒 3、抗痛风发作药类 如:吲哚美锌

别嘌醇(Allopurinol)

N

白色或白色结晶性粉末, OH 几乎无臭;极微溶于水,不溶于 乙醚或氯仿,易溶于KOH或NaOH溶液中。

|

在酸性条件(pH3.1~3.4)下最稳 定,pH增大,则易分解。

鉴别反应:与碱性碘化铋钾试液共热 后,再加入FeCl3,生成黄色沉淀。

H N N N | | |

理化性质:

临床作用:常用于痛风性肾病及慢 性原发性或继发性痛风,对急性痛风无 效。

丙磺舒(Probenecid)

O S HO

O

N |

CH3

CH3

理化性质:白色结晶性粉末,无臭,味 微苦;几乎不溶于水和稀酸,溶于丙酮, 略溶于氯仿或乙醇;溶于稀 NaOH溶液。

O

鉴别反应:用NaOH溶液溶解后, 再加入FeCl3试液,生成米黄色沉淀。

与NaOH共热熔融后,分解产生亚 硫酸,放冷,加入数滴亚硝酸试液, 再经盐酸酸化,滤液显硫酸盐的性质 反应。

临床作用:抗痛风药。

抑制尿酸 盐在近曲肾小管的主动再吸收,增加 尿酸盐的排泄降低血中尿酸盐的浓度

,缓解或防止尿酸盐结节的生成,促 进已形成的尿酸盐溶解,主要用于慢 性痛风,可增加青霉素,先锋霉素的 血浓度和延长它们的作用时间。

对急 性痛风无效。


  • 与《第四章解热镇痛药及非甾体抗炎药》相关:
  • 第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药
  • 第四章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
  • 第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
  • 第6章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
  • 第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
  • 第八章+解热镇痛药及非甾体抗炎药
  • 第 六 章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
  • 《药物化学基础(中职药剂专业)》第4章:解热镇痛药
  • 6.第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
  • 解热镇痛药和非甾体抗炎药
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